Hoy os queremos hablar de un reciente artículo (DOI: 10.1016/j.nbd.2023.106099) en el que se describe un nuevo descubrimiento sobre la interacción molecular entre la actividad de la enzima ABHD6 y las corrientes inhibitorias de GABAAR tónicas en las células granulares del hipocampo. Esta interacción molecular controla la excitabilidad neuronal y la generación de crisis epilépticas en un modelo de ratón preclínico de síndrome de Dravet.
Se sabe que la activación de los receptores de GABAAR que contienen subunidades d produce corrientes inhibitorias tónicas que controlan la excitabilidad neuronal de manera diferente a la activación fásica de los receptores de GABAAR sin subunidades d. Estas corrientes tónicas generan una inhibición de larga duración que controla la excitabilidad de la red y la generación de ritmos en el hipocampo. Además, se muestra que la inhibición farmacológica de ABHD6 y la mutación heterocigota de Abhd6 en ratones Scn1a+/− reducen la incidencia y duración de las crisis epilépticas inducidas térmicamente durante el período crítico asociado con la susceptibilidad aumentada a las convulsiones y la mortalidad.
El mecanismo propuesto para la potenciación de las corrientes inhibitorias tónicas de GABAAR por la inhibición de ABHD6 implica el aumento de los niveles de 2-AG, un lípido de señalización, que se une a un sitio alostérico intracelular en GABAAR. Esto sugiere que la inhibición de ABHD6 aumenta localmente los niveles de 2-AG postsináptico, lo que a su vez potencia las corrientes inhibitorias tónicas de GABAAR.
Además, se encontró que la mutación de Abhd6 en ratones Scn1a+/− reduce la letalidad en los primeros períodos de desarrollo así como las crisis epilépticas térmicas, pero aumenta la letalidad en períodos posteriores sin crisis epilépticas. Esto sugiere que ABHD6 desempeña un papel multifuncional en el desarrollo temprano y la progresión del síndrome de Dravet.
También, la inhibición farmacológica de ABHD6 reduce la duración de las crisis epilépticas sin afectar la temperatura o la gravedad de estas. Esto sugiere que la inhibición de ABHD6 puede ser una estrategia prometedora para el tratamiento de las crisis epilépticas en combinación con otros enfoques terapéuticos. Además, se observó un aumento en la capacidad de las corrientes inhibitorias tónicas de GABAAR en las células granulares del hipocampo de ratones Scn1a+/− sobrevivientes. Esto indica que el objetivo directo de estos receptores, posiblemente mediante agonistas de las subunidades d de GABAAR, podría mejorar la eficacia anticonvulsiva en ratones Scn1a+/− y posiblemente en pacientes con síndrome de Dravet.
En conclusión, la inhibición de ABHD6 representa una nueva aproximación terapéutica prometedora para el tratamiento seguro de las crisis epilépticas en el síndrome de Dravet y estos resultados tienen relevancia preclínica y sugieren que la inhibición de ABHD6 podría ser investigada como una estrategia terapéutica potencial en personas con síndrome de Dravet.
Es importante destacar que estos hallazgos son resultado de investigaciones en un modelo de ratón preclínico y aún se requiere realizar más estudios para evaluar la seguridad y eficacia de la inhibición de ABHD6 en seres humanos. Sin embargo, los resultados hasta ahora son alentadores y brindan una base sólida para futuras investigaciones y ensayos clínicos.
La identificación de nuevos mecanismos moleculares y dianas terapéuticas en trastornos neurológicos como el síndrome de Dravet es crucial para desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos y mejorar de esa manera la calidad de vida de los pacientes. La comprensión de la interacción entre la actividad de la enzima ABHD6 y las corrientes inhibitorias de GABAAR tónicas en el hipocampo podría abrir nuevas vías terapéuticas no solo para el síndrome de Dravet, sino también para otros trastornos relacionados con la excitabilidad neuronal.
En resumen, aunque se requiere de más investigación para validar estos hallazgos y determinar su aplicabilidad clínica en seres humanos, el descubrimiento de la interacción molecular entre ABHD6 y las corrientes inhibitorias de GABAAR tónicas en el hipocampo proporciona información valiosa sobre los mecanismos subyacentes del síndrome de Dravet y ofrece nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos más efectivos.
