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Hoy os traemos otro “preprint” (o artículo científico aún sin el aval de estar publicado en una revista científica) en el que el grupo del Dr Thomas V Wuttke, de la Universidad de Tübingen en Alemania, muestra sus resultados del estudio de la variante del SCN1A A1873V, la cual presenta uno de nuestros modelos de ratón y ha sido descrita en personas con síndrome de Dravet.
Ya se sabía que estos ratones compartían síntomas con las personas que padecen síndrome de Dravet, y de ahí que sean tan útiles para el estudio de la enfermedad y las posibles terapias que se puedan aplicar a pacientes. Sin embargo, se desconocía la causa concreta que hace que dicha mutación produzca el fenotipo Dravet. Estos investigadores han analizado los efectos de la variante o mutación A1873V en el funcionamiento del canal de sodio NaV1.1.
El gen SCN1A y los tipos de variantes
La principal causa del síndrome de Dravet es la mutación en SCN1A. Además de otros tipos de mutaciones de los que hoy no hablaremos, las mutaciones en SCN1A pueden ser nonsense (sin sentido o de parada prematura) o missense (de cambio de sentido). Cuando se produce una mutación nonsense, la proteína Nav1.1 que se sintetiza a partir de SCN1A es más corta y, por lo general, pierde su función. Una mutación missense, por el contrario, mantiene la longitud normal de Nav1.1, con un efecto en su función que dependerá de dónde exactamente se encuentre la mutación. Por ejemplo, si se produce cerca de la zona por la que debe pasar el sodio a través del canal, es probable que la mutación altere significativamente su función y provoque un caso más grave de epilepsia relacionada con el SCN1A, como el síndrome de Dravet. Si se produce una mutación missense en una ubicación menos crítica, el canal podría llegar a funcionar relativamente bien, dando lugar a síntomas clínicos más leves o incluso no producir ningún síntoma.
Habitualmente poseemos dos copias de cada gen, incluido el SCN1A. Cuando una está mutada hasta el punto de que no es capaz de generar canales de sodio o que los que genera no son funcionales, el número de canales útiles que produce la otra copia sana se vuelve insuficiente (lo que se conoce como haploinsuficiencia) para la correcta transmisión de señales eléctricas en el cerebro.
Qué encontró el estudio
En el estudio que hoy os presentamos, los científicos vieron que la mutación missense que tienen nuestros ratones (y algunas personas) con síndrome de Dravet ーla A1873V que hace que un aminoácido de la proteína Nav1.1 llamado alanina se convierta en otro diferente llamado valinaー, produce canales de sodio y estos son capaces de generar corrientes eléctricas. Sin embargo, la activación y la inactivación lenta de la apertura de los canales por donde debe pasar el sodio, necesarias para la correcta transmisión de señales, no se produce correctamente, provocando un efecto similar en la disfunción de las neuronas al que producen las mutaciones nonsense en SCN1A. Es decir, que para estos ratones (y pacientes), tener una mutación missense en SCN1A también supone la haploinsuficiencia de los canales de sodio, a pesar de que tienen la cantidad de canales suficiente.
Esta investigación indica que ciertas variantes missense en SCN1A, como la A1873V, pueden llegar a tener las mismas consecuencias que las producidas por las variantes nonsense, y reitera la utilidad de nuestro modelo de ratón para conocer más sobre los mecanismos moleculares que causan el síndrome de Dravet y qué terapias podrían aplicarse para solucionar los efectos de la mutación. Para saber más, AQUÍ está el artículo científico original en inglés.
Este artículo se suma al que os compartimos la semana pasada, y a otros muchos que también podéis encontrar en nuestro blog, sobre nuestro modelo Dravet de ratón.
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Preguntas frecuentes
El SCN1A aporta las instrucciones para fabricar una parte esencial de los canales de sodio de las neuronas. La mayoría de los casos de síndrome de Dravet se deben a variantes (cambios) en este gen que reducen el funcionamiento de esos canales y alteran la excitabilidad neuronal.
Una variante missense sustituye un aminoácido por otro: la proteína suele fabricarse, pero puede funcionar mal. Una variante nonsense introduce una señal de parada prematura que trunca la proteína, de modo que a menudo no llega a producirse una versión funcional. Por eso pueden afectar de forma distinta al canal de sodio.
Tradicionalmente se asumía que provocaban efectos muy distintos, pero la evidencia muestra que la relación es más compleja: algunas variantes missense pueden reducir la función del canal tanto como las nonsense. Por eso el tipo de variante, por sí solo, no basta para predecir la gravedad y debe interpretarse junto con el resto del cuadro clínico.
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