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El cerebro es una estructura compleja compuesta por docenas de regiones interconectadas. Cada una de estas regiones contiene una variedad de subtipos de neuronas especializadas que se ensamblan en circuitos locales: algunos tipos de neuronas son responsables de transmitir la información a través de la excitación, otros son responsables de filtrar la información a través de la inhibición. Por consiguiente, mantener el equilibrio entre la excitación y la inhibición es esencial para el funcionamiento normal del cerebro. En cambio, una excitación excesiva o una inhibición insuficiente pueden desencadenar crisis epilépticas.
El síndrome de Dravet es causado por la pérdida de la función del gen SCN1A. Este gen codifica un canal de sodio y es utilizado exclusivamente por un tipo particular de neuronas inhibidoras: las interneuronas de parvalbúmina (PV). Cuando estas neuronas carecen del gen SCN1A, no pueden funcionar normalmente, lo que lleva a una inhibición insuficiente en el cerebro y, en última instancia, a crisis epilépticas. Debido a su papel central en el control de la inhibición, el aprendizaje de la función de estas neuronas en el funcionamiento normal y anormal del cerebro es un primer paso esencial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para aliviar las crisis. Parece también esencial que las estrategias terapéuticas que se desarrollen se dirijan exclusivamente a las neuronas que se desea corregir y no a cualquier célula del cuerpo, para así evitar posibles efectos no deseados.
Hasta ahora, las herramientas para dirigirse a y manipular las neuronas PV solo estaban disponibles en ratones, pero en un estudio reciente publicado en la revista Nature Neuroscience, el laboratorio del Dr. Dimidschstein en el Broad Institute of MIT and Harvard ha desarrollado una técnica novedosa para acceder a estas neuronas en todas las especies, incluso en la humana. Este gran esfuerzo de colaboración ha sido dirigido por dos jóvenes científicos, Douglas Vormstein-Schneider y Jessica Lin.
Investigando el genoma con métodos de vanguardia, descubrieron pequeños elementos genéticos de control responsables de la expresión normal del SCN1A. Utilizando estos elementos, construyeron vectores virales (virus modificado para que no cause enfermedad y que hace de vehículo para introducir terapias concretas en las células) y demostraron que uno de ellos era capaz de acotar la expresión génica a las interneuronas PV. El enfoque funcionó en ratones, pero también en ratas, en primates no humanos y en tejido cerebral humano extraído quirúrgicamente de pacientes con epilepsia.
El nuevo virus, cuando está equipado con los genes cuya expresión se desea controlar, permite la manipulación precisa de la actividad neuronal de estas neuronas. Además de constituir un avance significativo en la comprensión de cómo se regula normalmente la expresión de SCN1A, este estudio ha permitido el desarrollo de una nueva herramienta que podría ser utilizada para obtener el control de la actividad de las propias neuronas afectadas en el síndrome de Dravet.
Se necesitan más investigaciones para determinar si esta tecnología podría ser eficaz para reducir las crisis epilépticas en los modelos animales. Si tiene éxito, el enfoque podría conducir en última instancia al desarrollo de una terapia para reducir las crisis en los pacientes que sufren el síndrome de Dravet y otras formas de epilepsia refractaria.
Podéis visitar el estudio original, en inglés, AQUÍ.
Este artículo ha sido escrito por el Dr. Jordane Dimidschstein para la Fundación Síndrome de Dravet, y editado por la Fundación Síndrome de Dravet.
Imagen de microscopio de alta resolución de una interneurona de descarga rápida (‘Fast-Spiking’ en inglés) en la corteza cerebral de un macaco. Como consecuencia de su exposición al vector viral AAV-E2 descrito en el estudio, esta neurona expresa una proteína verde que en su membrana que permite a los investigadores visualizar y comprobar que el virus efectivamente ha dirigido la expresión únicamente a dicha neurona. La señal roja confirma la presencia de parvalbúmina, un gen que se expresa exclusivamente en este subtipo de interneuronas y les da su nombre (PV). Crédito: Jessica Lin.
