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El síndrome de Dravet es una enfermedad devastadora que afecta a niños desde una edad temprana, causando una serie de trastornos neurológicos y crisis epilépticas resistentes a los tratamientos convencionales. Este síndrome se asocia comúnmente con mutaciones en el gen SCN1A, que codifica la subunidad α de un canal de sodio sensible al voltaje. Estas mutaciones presentes en el síndrome de Dravet reducen la actividad en las neuronas GABAérgicas inhibitorias, lo que conduce a una hiperactividad de otras neuronas que no reciben este control inhibitorio. A pesar de que se ha identificado una disfunción en estas neuronas como el mecanismo subyacente del síndrome de Dravet, aún se necesita una estrategia efectiva para aliviar tanto las comorbilidades epilépticas como las no epilépticas.
Dos artículos recientes han arrojado luz sobre una posible vía de tratamiento prometedora para el síndrome de Dravet. Ambos enfoques abordan los desafíos fundamentales de esta enfermedad: la disfunción inhibidora GABAérgica en la señalización cerebral.
1️⃣ El primer estudio evaluó los efectos de KRM-II-81, un modulador de las subunidades α 2/3 de los receptores GABA-A, en uno de los modelos de ratón con síndrome de Dravet desarrollados por nuestra Fundación. Es increíble ver cómo las herramientas que pone la Fundación Síndrome de Dravet a disposición de la comunidad científica internacional siguen contribuyendo a un mayor conocimiento científico de esta enfermedad.
Los resultados revelaron que el compuesto KRM-II-81 fue eficaz para aumentar el umbral de crisis epilépticas en ratones con la mutación en SCN1A, además de prolongar las corrientes postsinápticas inhibitorias, sugiriendo una posible corrección de la disfunción inhibitoria presináptica. En dosis bajas, KRM-II-81 mejoró el comportamiento relacionado con la ansiedad, lo cual podría ser interesante para mejorar aspectos conductuales en pacientes con síndrome de Dravet. Estos hallazgos son prometedores y sugieren que la activación aumentada de los receptores GABA-A α2/3 podría compensar la disfunción inhibitoria presináptica característica del síndrome de Dravet. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente el mecanismo de acción de este compuesto y su potencial terapéutico en humanos.
2️⃣ El segundo estudio nos presenta una perspectiva para abordar las mutaciones en el receptor GABA-A, que están relacionadas con epilepsias genéticas y el síndrome de Dravet. En lugar de dirigirse directamente a las mutaciones, los investigadores exploraron el uso de 4-fenilbutirato (PBA) para mitigar los efectos perjudiciales de estas mutaciones. En este estudio, PBA redujo las agregaciones de receptor mutante, aumentó el tráfico de las subunidades receptoras GABA-A normales y mejoró la función de estos receptores. Además, PBA alivió las crisis epilépticas en un modelo de ratón con cuadro clínico de síndrome de Dravet.
Estos hallazgos sugieren una nueva forma de abordar las mutaciones del receptor GABA-A, no directamente modulándolas, sino facilitando el funcionamiento de las subunidades normales. Esto abre una interesante vía para el desarrollo de tratamientos efectivos.
Con cada nuevo avance, estamos un paso más cerca de hacer realidad el sueño de encontrar tratamientos efectivos y proporcionar esperanza a quienes más lo necesitan. Por eso, desde la Fundación Síndrome de Dravet continuamos trabajando incansablemente para impulsar la investigación de esta enfermedad y brindar esperanza a quienes la enfrentan día a día. 💜
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